Megamind i jego dawna drużyna złoczyńców, Syndykat Zagłady, powrócili. Nasz nowo koronowany niebieski bohater musi teraz zachowywać złowieszcze pozory, dopóki nie zdoła zebrać swoich przyjaciół, aby powstrzymać swoich dawniejszych złych kolegów przed wyprowadzeniem Metropolis na Księżyc.